京虎子:从神舍到病房

现代医学的巨大成就之一是大大提高了人均寿命,尤其是二十世纪,人均寿命从不到50岁提高到将近80岁,延长了将近30年。这项成就往往被人们所忽视,因为古往今来,高寿的人有的是,在现代医学没有出现的年代,活得80多岁甚至90多岁的例子很多,使得很多人对人均寿命的提高很不感冒。

这是因为很多人有一个很大的误区,就是以活着的人岁数作为标准。例如长寿之乡是用有多少百岁老人来算的,但人均寿命是根据人死的时候的年龄算出来的,那些所谓的长寿,多是山高岭险的地方,百岁老人虽然多,但孩子生下来先死了一两成,少年人经常有因为感冒得肺炎就送命的,青壮年人经常出现掉山涧里找不到尸首的,算下来人均寿命非常低。提高人均寿命最有效的办法,不是靠养生延年,而是要降低婴幼儿死亡率,因为如果生下来就死的话,寿命最多算一岁,和另外一位99岁的一平均,寿命是五十岁,要达到人均寿命70岁,每死一个婴儿,得有一位老人活到140岁。可是如果救活了这个孩子,哪怕他只活到41岁,和99岁的一平均,平均寿命就是70岁。新中国成立后,人均寿命快速升高,就是得益于婴幼儿死亡率大幅度下降。

降低婴幼儿死亡率,要从生孩子的时候开始,不仅要保证孩子能顺利生下来,而且要保证孩子健康,同时也要保证产妇健康。在现代医学出现之前,生孩子都在自己家里,由产婆来接生,没有什么医疗保障,很多产妇因为难产而死,肚子里的婴儿也往往夭折,还有很多婴儿生下来以后每多久就死了。现代医学解决这个问题靠的是建立产房,让产妇在医院生孩子,这样就能够享有最基本的医疗保障,产妇和婴儿的死亡率因此大幅度下降,新生儿的健康也能得到保障。

产房的建立远远先于现代医学的全面发展,第一家产房早在17世纪初就出现了,但它的出现和现代医学的发展无关,而是为了济贫。

十七世纪初,在巴黎圣母院的一翼开了一家专门为穷人治病的教会医院,叫做神舍。不管多穷,神舍都收。巴黎的穷人实在太多了,巴黎圣母院的神舍就拥挤不堪,扩张到塞纳河两岸,用一座桥连接起来,1626年在桥上盖了一座两层的建筑,这就是世界上第一个产房。

在自己家生孩子,产妇可能舒服多了,但是只有很少的人能够请得起大夫,其他人至多请接生婆。不管接生婆的水平如何,都会冒很大的风险,产妇很可能死于分娩,胎儿很可能夭折。当时很多妇女一生会生超过10胎,大半夭折。

在医院生孩子,一旦出现意外,医护人员可以及时采取措施,死于分娩的可能性就小很多了,胎儿也安全多了。神舍盖产房的出发点是非常科学的,因为产妇不是生病的患者,让她们和病人在一块,会增加她们生病的可能性,单独建一个产房,等于和疾病隔离。其后200年欧洲其他国家仿效,在医院生孩子渐渐成为被人们认可的办法,是现代医学的一大进步,大大地降低了婴儿死亡率,正是因为婴儿死亡率不断降低,人类的平均寿命才得以大幅度提高。

神舍建立产房在17世纪初是个非常先进的科学理念和实践,只可惜科学的理念和实践不一定能达到预期的效果,神舍产房建立了二十年后,出现了世界第一次产褥热流行。

由于神舍是免费的教会医院,产妇太多,导致产房的条件即便是按十七世纪的标准也很差。产妇两到六个紧挨着躺在大床上。这些产妇基本上身无分文,大多数是巴黎妓女,在快临盆的时候来到神舍,经过检查后运到河对面的产房里准备接生,那里还有生完孩子的产妇,孩子和产妇们一起睡在大床上,经常发生产妇翻身压死孩子的现象。医生们经常带着学生来给产妇们做检查,同时授课,在接触病人身体时没有人洗手。

那时候人们连澡都不洗,怎么可能洗手?当年人们一般生下来洗一次,死以后再洗一次,中间是不洗澡的。欧洲人并非从古就这么不爱干净,在古罗马时代,人们还是很讲究卫生的,经常洗澡。之所以成了后来这个样子,主要受基督教的影响。基督教强调灵魂的效果,既然灵魂的力量是无穷的,就用不着洗澡了。这种情况直到1793年美国费城黄热病大流行时才改变,因为当时人们不知道是蚊子传播的,一时间说什么的都有,不干净成了引起黄热病的原因之一,所以大家才开始注意清洁。类似的情况也发生在中国,1911年东三省大鼠疫是中国人讲卫生的开始。

即便洗手也无法保证干净,当年巴黎人把什么东西都倒进塞纳河,又从塞纳河里面取水饮用和作为其他用途,神舍产房的床单很少换洗,到处是虱子和苍蝇,产房没有专门的手术室,医生就在大产房里动手术。

产妇通常在分娩后一到两天得产褥热,最先的症状是腹泻和腹痛,病程发展很快,几小时后出现严重症状和高烧,腹部肿大。在神舍产房,没有额外的隔离措施,只是把这些得病的产妇放在大房间的另一端。这边得病的产妇大哭大叫,那边健康的孕妇等待分娩。医生用各种方子治疗产褥热,没有一个有效的,只好给她们鸦片止痛,然后祈祷和等待,有些病人恢复过来,但大多数病人死亡。

1646年的第一场产褥热流行在很短的几周中杀死了很多产妇,死者也包括神舍的修女。虽然在巴黎引起不小的恐慌,但穷产妇还是络绎不绝地上门,对于她们来说,这是平生唯一一次能够获得几周的休息和热食的机会,她们愿意冒得病的危险。院方认为产褥热和神舍的位置有关,因为在位于二楼的产房的下面有一个手术室,医生们认为是伤口里面释放的有毒蒸气导致的产褥热,比如腐肉产生的瘴气。解剖死亡产妇尸体时,尸体因为细菌繁殖出现非常难闻的气味,让他们更为相信这个理论。也有的医生认为是胎盘残留在子宫造成的,或者患有某种和奶有关的肿瘤。

各种理论都无法得到真正的证实,也没有治疗办法。产褥热的流行往往突然出现,也突然消失,然后在几年后再次出现和消失,之后就变得年年出现,夏天出现的次数多,冬天出现的次数少。接着在其他地区也出现了产褥热。1750年里昂的产房出现产褥热,1760年产褥热出现在伦敦,1763年产褥热出现在都柏林,然后快速传播,东到维也纳,西到美国。1772年大流行中,五分之一的产妇死亡。1773年在苏格兰爱丁堡皇家疗养院,几乎所有的产妇都得了产褥热,而且无一幸存。

爱丁堡皇家疗养院的杨医生决定为产妇做点什么,在眼睁睁地看着他负责的六个产妇很快去世后,他清理并关闭了产房,下令把床垫、枕头和被单都烧了,用烟熏产房,白天开窗给产房通气,如果出现产褥热的话就在产房里点燃炸药消毒。他这样做是基于瘴气的理论,用这些办法把坏空气清理掉。当杨医生认为产房被清理干净后,又下令把所有的家具表面都认真清洗,重新粉刷墙壁,换上新的床单,然后再让病人住进来。靠着这些办法,产褥热消失了。杨医生的办法在一段时间内被人们所忽视,直到十九世纪中叶才成为各产房的标准办法,出现产褥热的病房经常被关闭和清理,这样可以使得产褥热消失,可是不久又会重新出现。如果产褥热流行太严重的话,医院通常干脆把产房烧了,重新建一个。

办法虽然有一定的效果,还是不能解释和回答产褥热的问题,为什么只有产妇才患病?为什么有的医院出现而有的医院不出现?即便在同一家医院,也会出现有的产房严重,有的产房不严重的现象。即便在同一间产房,有的产妇患病,有的产妇一点事都没有。最关键的是,这种病只在医院这个最先进的医疗护理所在出现,在家分娩的产妇基本上不患产褥热,是一种医源性疾病。

在第一次产褥热流行出现后二百年内,医学界还是不能发现原因和治疗办法,其他理论继续出现,包括自发学说,产妇不卫生造成的,或者饮食习惯造成的,或者由于未婚先孕等等,在这种情况下,唯一的办法就是给有症状的产妇吃鸦片了。

对于医生来说,面对产褥热的精神压力非常大。1840年费城的鲁特医生在一年中经历了45例产褥热后,离开城市,把自己的衣服全烧了,把头发和胡子全刮干净,剪短了指甲,隐居一段时间,可是回到费城后,他接生的下一位产妇还是得了产褥热。鲁特医生虽然没有成功地预防产褥热,但他给了另外一位年轻的医生以启示。

这位奥利维·霍姆斯医生年轻有为,成为哈佛大学解剖学和生理学教授的时候才三十出头。

当时美国的医学水平远不如欧洲国家,最好的医生都去医学最先进的法国进修留学,因此法国医学主导美国的医学,美国医学界的主流受法国医学的影响,认为疾病是一个自然过程,对付疾病要以观察为主,不要奢望把病人治好,颇有些中国黄老之道那种无为而治的风骨。

和其他医生不同,霍姆斯虽然也是留学法国的海归,但他认为疾病是可以战胜的。1843年他发表文章,认为产褥热是由医生和护士从一个产妇传给另外一个产妇的。除了当医生和教授外,霍姆斯喜爱文学,颇有文采,他的文章也写得非常好。他不断地发表文章,用讲故事的方式描述医生和护士们是怎么传播产褥热的,产生了不小的影响。霍姆斯建议多洗手,尤其是解剖尸体后,务必洗手。出现产褥热后的几周内产房不要接收新产妇,如果短期内出现两例产褥热的话就彻底关闭该产房一个月。

他的建议遭到美国所有的产科医生的反对,著名的产科医生查尔斯·梅格斯是这样回答的:“医生是绅士,绅士的手是干净的。”

在维也纳综合医院,一位叫伊格纳茨·塞梅尔魏斯的医生也在关注产褥热。综合医院是当时世界上最大的产科医院之一,在这里,产房分两区,一区由医生和医学生负责,二区由助产士负责。按理说大家都应该选择一区,因为受过正规教育的医护人员要比助产士的水平高多了,可是维也纳人都知道,到综合医院生孩子一定要避免去一区,因为那里有产褥热。塞梅尔魏斯想知道这到底是为什么。

综合医院有很完整的病例记录,塞梅尔魏斯查了一下,果真如此,从1841年到1856年,死在一区的产妇数量是二区的三倍,造成这个区别的正是产褥热。对于这种现象,那些传统的说法,比如过于拥挤、医疗水平不足等等都无法解释,因为二区的各种条件都比一区差得多。塞梅尔魏斯开始解剖死亡产妇的尸体,希望能找到原因。就在这时,他的一位同事在解剖尸体的时候切破了手,然后出现产褥热症状,几天后死亡。塞梅尔魏斯因此认为,因为一区的医生们经常解剖死亡产妇的尸体,然后去接生,正是这个途径传播了产褥热。虽然他不知道是什么东西造成了产褥热,但他相信肯定有一种东西存在着。

当时医护人员没有戴手套换衣服的习惯,塞梅尔魏斯认为产褥热是通过手传播的,于是他要求自己的学生在解剖后和接生前洗手,结果发现他们接生的产妇得产褥热的比例显著下降。很快综合医院采用了塞梅尔魏斯的办法,几年后一区的产妇死亡数量低于二区,孕妇们开始选择到一区生孩子。1861年塞梅尔魏斯发表了他的见解,并大肆推广,结果引起很多同行的反对,使他成了抑郁症,1865年被送进维也纳一家心理医院,两周后自杀身亡。

霍姆斯医生要比塞梅尔魏斯医生幸运多了,成了名医,正值美国南北战争前夜,他支持废奴,因此和一群主张废奴的政治人士过往甚密。在一次度假时,他儿子奥利沃和参议员哈勒的女儿露西相爱,因为奥利沃在哈佛大学读书,露西便去了波士顿一家住宿学校。

1861年,奥利沃从哈佛毕业,投笔从戎,任马塞诸塞志愿步兵第二十团少尉,随军南下维吉尼亚,加入波托马克兵团。

露西则移情别恋,先与林肯总统长子罗伯特相爱,之后和著名演员布斯订婚,布斯的哥哥曾在波士顿救罗伯特一命。1864年7月,南军奔袭华府,林肯上前线巡视,险些被炮弹击中,救他的是已经升为上尉的奥利沃。而布斯则是杀死林肯的刺客。

一场多情罗圈成了云烟,露西最后嫁给为她写第一首情诗的钱德勒,钱德勒就任海军部长时,罗伯特是战争部长,奥利沃后来最高法院的大法官。

政治原来就是一个很小的圈子。

下一个研究产褥热的是大师巴斯德。

巴斯德涉足医学领域是因为他的两个孩子先后死于伤寒,根据研究发酵的经验,巴斯德提出对抗传染病的理论:清洁。只要接触不到致病源,就不会得病了。

于是巴斯德成了洁癖,和人握手后必须马上洗手,后来索性不和别人握手了,因为传染病是通过人的手传播的。谁要是邀请他去吃饭,他会把人家所有的盘子都仔细看一遍,往往最后还是认为不干净而不吃东西。对于巴斯德来说,最脏的地方是医院,因为那里有无数的病人带着无数的病菌,连那里的空气都是致病的,每次经过医院附近,他都要求家人捂住口鼻以避免吸入医院传来的空气。

巴斯德的主要助手埃米尔·鲁克斯的妻子死于产褥热,使得巴斯德希望研究出对抗产褥热的办法。他先入为主地认定产褥热是由细菌引起的,到医院,用显微镜果然发现病人身上和医生的手上有大量的细菌。

巴斯德随即开始进行一场清洁医院的行动,建议医生进行消毒和洗手,可是他的话没人听,虽然他在法国朝野很有名气,但医学界不买账,很多医生很瞧不起巴斯德,认为他只是一个化学家。很多医生不相信巴斯德的发现,甚至有一位医生有意让病人的伤口感染,希望证明消毒并不管用。同意巴斯德的观点的医生又消毒不得其法,他亲眼看到一位著名的医生洗完手后再用脏毛巾把手擦干。

到1870年之后,随着微生物学的发展,很多人接受了细菌造成感染的理论,但巴斯德的建议并没有被广泛接受。

对于有些医生来说,这个职业越做越沮丧,比如英国外科医生约瑟夫·李斯特医生。李斯特觉得自己的医术不错,以为凭借一把手术刀可以治病救人,没想到不管怎么努力,手术后大多数病人还是死于发烧。

一天李斯特在报纸上读到一则消息,本地的一个小镇居民为了驱散难闻的污水气味,往排污系统中加一种叫德国木馏油的煤焦油副产品,结果气味消失了。李斯特了解巴斯德的研究成果和消毒观点,把这两件事联系起来,认为是腐败的东西在发出难闻的味道,能够除去污水的味道,也能够除去伤口腐败的臭气,臭气被当时大多数医生认为是引发感染的原因。

李斯特开始在手术中试用各种煤焦油副产品,发现苯酚的效果最好,在这期间,因为苯酚能够杀死细菌,李斯特放弃了臭气说,接受了巴斯德的细菌说,用苯酚把手术室各个角落都清洗干净,包括手术用具,这样一来术后感染率显著下降,但还是不能彻底消除感染。接下来他对整个手术室进行消毒,将苯酚放到香水瓶中,连手术室的空气也全是苯酚味道,这种消毒法使得李斯特成为当时世界上手术最安全的外科医生。

1871年,英国维多利亚女王的腋窝出现囊肿,非常痛。这是一种细菌感染,如果任其发展下去,就会出现血液感染。皇家御医对此很清楚,建议切除这个囊肿,可是因为术后感染而不敢贸然做手术,请李斯特前来协助。

在给女王做手术时,李斯特将苯酚喷在伤口上,不小心还喷到了女王的脸上。这次手术非常成功,没有出现任何感染现象,李斯特因此成为大英帝国第一位因为医学方面的成就而受封爵士的英国人。他的方法因此被医学界所普遍使用,为现代医学带来了革命性的变化。李斯特本人则把这一切归功于巴斯德,他写信给巴斯德,感谢他的细菌致病说让自己有了这些发现。

巴斯德和李斯特使得消毒成为常规,之后冯·贝林发现感染了白喉的动物的血液中有抗毒素,这种抗毒素不能杀死细菌,但能中和细菌释放的毒素。在埃尔利希等人的帮助下,他成功地发明了血清疗法,成为第一种有效的传染病治疗手段,冯·贝林因此于1901年获得了第一届诺贝尔生理学和医学奖,鲁克斯和其他一些科学家后来都独立研制出白喉抗毒素。

进入20世纪后,医学界认为消毒、抗血清以及菌苗,是对抗细菌感染的有效办法,正像著名细菌学家赖特在第一次世界大战前所预言的那样:未来的医生将会是细菌培养师。

但是,赖特很快就食言了,在一战期间,他率团队在前线治疗伤员,发现因为细菌种类太多、多种细菌同时存在于伤口中等原因,菌苗毫无作用,消毒只能起到很有限的作用,以至于战后赖特向两位主要助手弗莱明和科尔布鲁克感慨:“现代医学的最大进展只是杀人而不是救人。”

好在这两位助手不是轻言放弃之人。

科尔布鲁克曾经有自己的信仰,打算去非洲或者亚洲当医学传教士。留在英国当医生后,他的献身精神不减。不在乎工资,每天工作时间很长,把病人当成人而不是当实验对象对待。圣玛丽医院有很多因为生孩子而得产褥热等病的女病人,使得其他待产的产妇也很紧张,遇到这种情况,科尔布鲁克就会来到病人床边,握住病人的手,聆听她们的诉说,安慰她们,有时候一整夜一整夜地呆在病房里。他并不是一个优秀的医生,但他是一个病人最喜欢和信任的医生。

科尔布鲁克于1928年夏天在德国进修了一段时间,学习合成化合物药用知识。到1929年,他已经是英国用化合物对抗细菌方面的权威,用砷化物或其他无毒化和物进行抗菌研究,以为能找到治疗产褥热的办法,但无一成功,使得他放弃了这方面的努力。

1931年,48岁的科尔布鲁克离开赖特实验室,主管夏洛特皇后妇产医院的产褥热病房,这是当时最先进的产褥热病房。

此时已经发现链球菌是产褥热病原。链球菌无处不在,人们身上有很多链球菌,但多数链球菌对人是无害的,可是有限的几种有害的链球菌一旦进入人体,其结果往往是致命的。对于医生来说,链球菌是噩梦,以至于人们开玩笑说,医生们头上的白发有一半是链球菌造成的。1930年,前四种最严重的医院感染都是链球菌造成的,在20世纪20年代,每年在欧洲和北美,被链球菌杀死的人多达150万。

链球菌的问题在于血清治疗无效,因为一种血清只能对抗一种链球菌,可是能致病的链球菌有很多种,具体有多少种没人能说清楚。

瑞贝卡·兰斯菲尔德是卫斯理学院的一位英国文学学生,有一天她的室友告诉她,微生物学课非常有意思,她去听了一下,果然很有意思,于是索性转学科学研究,毕业后几经周折,成为洛克菲勒研究所的实验室技术员。

和其他人不一样,兰斯菲尔德能够从工作中获得了快乐,她决定干一件非常有挑战性的工作,也是其它研究人员认为是不可能的事:分清楚有多少链球菌。她不知疲倦地工作着,一点一点地进行着链球菌的分类。她的结果让人们了解到链球菌居然有那么多的种类,难怪在医院里无法防治链球菌感染。兰斯菲尔德的链球菌分类让人们了解了链球菌,但对于医学没有什么帮助,反而让人们失去了信心。

科尔布鲁克来到夏洛特皇后妇产医院,希望用当时最先进的卫生消毒手段在这里消灭产褥热。

首先,他要找到对链球菌最有效的杀菌剂。他冒着被链球菌感染的危险亲自做实验,在手臂上涂上链球菌,然后使用各种杀菌剂,找到对链球菌最有效的杀菌剂,不仅在夏洛特皇后医院用,也推广到其他医院。同时医院里建立了严格的消毒制度,包括手套、口罩和无菌服。

有了兰斯菲尔德的链球菌分类法,他可以对在医院内流行的链球菌进行跟踪,结果发现三分之二的致死感染来自医护人员,这些细菌往往存在于他们医护人员的鼻子上,经过调查发现,在人群中这种无症状携带者多达十分之一。于是他对在夏洛特皇后医院工作的医护人员进行检测,将链球菌携带者排除。

通过这些措施,夏洛特皇后医院的产褥热发生率非常低,但始终无法避免,无论科尔布鲁克怎样努力,链球菌感染还会出现,产妇还会死于产褥热。

靠消毒来预防细菌感染到科尔布鲁克这里走到了尽头。

1935年,德国人宣布发明了磺胺。英国国立医学研究所所长、共享1936年诺贝尔生理学和医学奖的亨利·戴尔爵士年轻时曾在埃尔利希实验室进修过,知道德国人制药能力强,但很不重视临床试验,这种新药必须要有临床实验的支持,他认为临床试验最合适的人选是科尔布鲁克。

等了好久,科尔布鲁克终于收到拜耳公司寄来的药物,他读过论文,对多马克的结果半信半疑,收到药后,马上在小鼠身上做实验,结果根本不能重复多马克的结果,后来发现问题出在他所用的菌株上,科尔布鲁克用的是他实验室培育的菌株,直到用剧毒的菌株后,他才能够重复德国人的结果。

他很了解德国制药业那种只要能治好病就不管病人死活的态度,不愿意在病人身上使用,希望了解药物在动物体内的代谢情况。他这么一谨慎,戴尔的压力就大了,因为英国的医生们非常想马上使用这种新药,但戴尔还是坚持要等科尔布鲁克的结果。直到1936年1月,科尔布鲁克向戴尔报告了在小鼠身上6个月的试验结果,表明这种药对某些链球菌株有效,对葡萄球菌无效,下一步他准备在病人身上使用了。

戏剧性事件就在此时发生了,1月6日,科尔布鲁克的同事罗尼·海瑞在做实验中被碎玻璃扎伤了,玻璃上有实验室培养的剧毒链球菌株,两天后链球菌已经在血液中出现,眼看就要不成了,科尔布鲁克无奈之下,只能给他磺胺,几天后不仅链球菌感染消失,海瑞的手也能运用自如。这样一来,科尔布鲁克也不再谨慎了,开始给产褥热病人用药。

治疗重产褥热病人的结果非常成功,他一共治疗了7名病人,其中3名被磺胺救活了,另外1名没有救活,但生命延长了,另外2名也许不用药也能活过来,还有1位正在治疗中。虽然措辞还是很谨慎,但他开始给每个产褥热病人使用磺胺。1931年到1935年之间,他治疗了500名产褥热病人,其中四分之一死亡,用上磺胺以后,只有4.7%的病人死亡,而且副作用很小。他的结果分别两次在《柳叶刀》杂志发表,两年之内,磺胺成了治疗产褥热的标准疗法,救活了上万名产妇。

磺胺的问世,使得流行在各个产院的产褥热不再是严重的健康问题。

之后,随着青霉素、链霉素以及其他抗生素的问世,似乎困扰人类数千年的细菌感染终于被征服了,1960年诺贝尔生理学和医学奖获得者弗兰克·麦克法兰·伯内特(Frank Macfarlane Burnett)于1951年预言,人类可以有效地控制各种重要传染病。11年之后,伯内特对这个预言还是坚信不疑。1969年,美国陆军医学总监威廉·斯图尔特(William Stewart)断言:现在是合上传染病学这本书、宣布胜利的时刻了。上世纪70年代末,传染病专家罗伯特·彼得斯多夫(Robert Petersdorf)质疑美国培养的传染病专家太多了。1985年他干脆宣布传染病专家百无聊赖的日子就要到了。

斯图尔特和彼得斯多夫的话说得太乐观了,伯内特的预言看起来不仅很美而且会实现,通过疫苗和抗生素,人类不断地征服一个又一个传染病,长此以往,总有一天会征服所有的传染病。

但是,乐观的科学家们忽视了一点,细菌的历史远远比人类长,因为它们的生存能力也远远比人类强,面对抗生素的灭顶之灾,细菌很快有了对策:耐药。

耐药菌早在伯内特发出预言之前就出现了,1942年,盟军医院发现有些病人服用磺胺无效,对淋病的治愈率从90%下降到75%,最严重的是在意大利的英军,短短几个月,只剩下25%的治愈率。到二战结束时,由于耐药菌的扩散,磺胺已经不能用于预防链球菌感染,因为会导致耐药菌的扩散,美国和德国都中止服用磺胺以预防感染的措施。

青霉素出现后,细菌耐药性的谜团解开了。因为药物杀死了敏感菌,使耐药菌减少了竞争对手,得以迅速繁殖。耐药菌越来越严重,在很大程度上是因为人们自行服用磺胺,所用的剂量太小。加上军队中进行用低剂量磺胺对付脑膜炎、淋病和链球菌感染的长期实验,加快了细菌的耐药变异速度。磺胺嘧啶在军营中用于治疗脑膜炎达20年,到1974年,发现新兵身上的脑膜炎细菌有四分之一是磺胺耐药菌。

磺胺耐药性并没有得到应有的重视,因为青霉素和链霉素相继问世。虽然早在验证阶段就发现细菌会产生对青霉素和链霉素的耐药性,但由于新的抗生素不断出现,科学家相信越来越多的抗生素完全可以控制细菌感染。

继青霉素和链霉素之后,各种抗生素不断出现。1945年,氯四环素(Chlortetracycline)被发现,这是第一个四环素类抗生素。之后,从青霉素衍生的头孢菌素类(Cephalosporins)、碳青霉烯类(Carbapenems)和单环菌素类(Monobactams)出现。之后,新型抗生素大环内酯类(Macrolides)、喹诺酮类(Quinolones)、氨基糖苷类(Aminoglycoside)、林可酰胺类(Lincosamides)、链阳菌素类(Streptogramins)、利福霉素类(Rifamycins)、乳菌肽脂肽类(Lipopeptides)和恶唑烷酮类(Oxazolidinones)等纷纷问世,是只有磺胺一种抗菌药物的年代不可比拟的,难怪顶尖科学家们认为和微生物的战争已经获得最后胜利了。

但是,每一种新的抗生素出现后没有多久,就会出现针对抗生素的耐药性细菌,使得近代制药业在很大程度上成了和耐药性细菌之间的竞赛。

那么,到底什么是抗生素耐药性?

每种抗生素只对某些细菌有毒性,就拿青霉素来说,这类抗生素的毒性在于破坏细菌的细胞壁,如果细菌没有细胞壁或者其细胞壁合成途径不受青霉素影响的话,就先天具备了对青霉素的抗药性。对于没有先天耐药能力的细菌来说,为了生存繁衍,就要练成抗药性。

细菌是肉眼看不见的,如果放大N多倍的话,就能看到人类经历核战争的场景,在抗生素打击下,绝大多数细菌死亡了,剩下的细菌在类似核冬天的生存环境下繁殖传代,为了生存,那些存活下来的细菌都具备了耐药性,还是拿青霉素做例子,那些耐青霉素的细菌都能够不受青霉素影响地合成细胞壁。由于细菌繁殖周期很短,一次抗生素治疗,细菌已经繁殖了很多代了,繁殖的次数多,就有了基因变异的机会。

细菌对抗生素的耐药性是整体行为,不是指单个细菌的,就好像当年美洲印第安人面对欧洲人带来的天花等传染病一样,他们作为一个整体,经过一百年就剩下10%的人口。其次,细菌耐药性往往和抗生素剂量有关,在培养中会发现某种细菌渐渐地需要越来越大剂量的抗生素才能抑制其生长,就表明细菌的耐药性越来越严重。这样就可以测出最小抑制浓度(MIC)来作为细菌耐药性的指标。

就拿肺炎菌为例,在没有抗生素的年代,细菌性肺炎致死率极高,被约翰·霍普金斯医院建院四杰之一威廉·奥斯勒(William Osler)称为死亡之冠,而奥斯勒本人于西班牙大流感期间死于肺炎。这一细菌对青霉素很敏感,青霉素问世后,解救了众多肺炎和脑膜炎病人,这种细菌的MIC为≤0.01毫克/毫升。1964年,90%的严重肺炎患者被青霉素救活,相比之下,没有抗生素时,这类患者的存活率为15%。以至于医生们怀疑还有没有必要研发新的抗生素来治疗肺炎。

但是,到2008年,肺炎菌的MIC升高了100倍,经过长期处于青霉素存在的环境,这种细菌已经能够让它们的细胞壁越来越不受青霉素的毒害。以美国为例,有些地区的肺炎菌的40%已经具备了对青霉素类抗生素的耐药性,20多年前,这个比例是0%。欧洲则发现25%的肺炎菌具备了多种耐药性,意思是能够耐青霉素类和其他两类以上的抗生素。美国曾发生一起肺炎菌导致儿童中耳炎的流行,发现这株肺炎菌对FDA批准的用于治疗中耳炎的所有抗生素都有耐药性,结果患病儿童不得不采取手术治疗的办法。

肺炎菌之外,另外一个耐药性严重的细菌是金黄色葡萄球菌,对甲氨西林耐药,被称为MRSA(Methicillin-resistant S. aureus)。

耐药性细菌有一个特性,往往最先出现在医院,因为医院是使用抗生素最多的地方,也是致病性细菌最多的地方,各种细菌在大量抗生素存在的情况下可以相互交换基因,更容易发生耐药性变异,使得病人因为住院或者到医院看病而被耐药性细菌感染。

青霉素临床应用后一年便出现医源性耐药性金黄色葡萄球菌,由于美国是使用青霉素最广泛的国家,10年之内,这种耐药菌遍布全美医院。10年之后,这种耐药菌开始在正常人群中出现,然后经过20年,在1975年左右,这种耐药菌出现在全美各地,让青霉素靠边站。

幸好药厂在耐药菌出现之后开始研究新型的抗金黄色葡萄球菌抗生素,于上世纪50年代末期研制成功包括甲氨西林在内的青霉素衍生物,于1961年进入临床,成功地控制了耐青霉素金黄葡萄球菌感染30年。从上世纪70年代中开始,耐甲氨西林的金黄色葡萄球菌出现在医院内,目前已在全美80%的医院出现。但在正常人群中,这种MRSA并没有出现。1999年,MRSA在正常人群中突然出现,而且散布很快,已经出现在全美80%的社区。

金黄色葡萄球菌感染通常只有皮肤症状,但5%到10%的感染者因为细菌入血而症状严重到威胁生命。美国一年有将近10万名严重MRSA病人,其中19000人死亡,超过艾滋病死亡人数。正常人群的MRSA感染通常发生在职业体育远动员中和中学的运动队之中,非常健康的年轻人因为MRSA感染而在短短几天内死亡。

近年来,几种对MRSA有效的新抗生素问世,似乎人类在金黄色葡萄菌耐药性上有可能再一次占上风。但是,MRSA只是细菌耐药性问题之一,另外一个严重问题是结核。

一度成为最危害人类健康的结核病随着链霉素等药物的出现,以及卫生条件的改善而得到控制,使得大多数人觉得结核是从前的疾病了,其实结核并没有被真正控制。结核菌感染很普遍,全球的三分之一的人被这种细菌感染过,每年的感染率在人口的1%左右,感染者中90%到95%的人是无症状者,当免疫系统出现问题比如HIV感染或者因为其他原因,结核菌变得活跃,感染者就会得病。由于卡介苗达不到免疫的效果,又没有其他疫苗,结核感染率高的问题一直没有得到解决,链霉素和其他抗结核药物只是在治疗上起到作用。

2006年,南非一家医院爆发耐药性结核流行,53名病人死亡52名。这种耐药性结核被称为广泛性耐药结核病(Extensively drug-resistant tuberculosis, XDR-TB),对部分甚至全部最有效的结核病药物过敏。XDR-TB的出现是因为在处理耐多药结核病(Multi-drug-resistant tuberculosis,MDR-TB)时的失误引起的,MDR-TB则是因为用抗生素等药物治疗时没有消灭100%结核菌而造成的。

MDR-TB在各国都存在,占新病人的3.7%,在重复治疗者中占到20%,60%的新病例出现在巴西、中国、俄国、南非和印度。在南非的那次医院内XDR-TB流行,病人并没有接受过结核治疗,毒株也不是因为治疗不善而变异出来的,此后这种XDR-TB在南非继续传播,次年出现314例,死亡215人。XDR-TB不仅在发展中国家出现,在发达国家包括美国也出现了,一旦XDR-TB成了气候,人类就有可能回到没有治疗结核药物的年代。以至于早在2006年,就有研究论文在讨论是不是恢复用使肺塌陷导致氧气缺乏而饿死结核菌这种早已失传的疗法。

结核病是一种慢性传染病,治疗周期很长,在此期间病人能够传染别人,由于结核病人众多,不可能都长期隔离,因此只能靠自觉,但结核病人们自己往往不当回事,有的人到处走动包括长期旅行,导致结核菌扩散,比如印度的XDR-TB患者来到美国不说,还去了很多地方。

2007年,美国在加拿大边境执行了一起强制性隔离,这是此项隔离政策自1963年制定后第一次实施,被隔离者是乔治亚州一名律师。此人正患耐药性结核病,医生让他在结束治疗前不要旅行,他根本不听,在希腊举行婚礼后横跨欧洲,坐了四次飞机。到罗马时,实验室检查确定他患耐药性结核,CDC联系到他,让他不要乘坐飞机回美国,他便先飞加拿大,企图从美加边境入境,结果被隔离了。类似的情况很多,这些都会导致耐药性结核进一步扩散。

细菌耐药性最严重的问题是革兰氏阴性菌,医源性泛耐药革兰氏阴性菌对现有抗生素统统耐受。纽约市住院病人中爆发泛耐药克雷伯氏杆菌感染,抗生素统统无效,导致将近半数的感染者死亡,是十足的超级菌。

目前能对抗泛耐药革兰氏阴性菌的只有2005年上市的惠氏公司研制的替加环素(Tigecycline),和因为毒性过大而停止使用的老抗生素粘杆菌素(Colistin)。替加环素对多重耐药的正不对菌属(Acinetobacter)很有效,但已经出现了耐药菌,因此在使用这种抗生素的时候非常谨慎,一定要确定是正不对菌属耐药菌存在时才使用,但随着替加环素的推广,特别是在中国上市,对替加环素耐药菌的出现频率会越来越严重。此外替加环素对假单胞菌属多重耐药菌无效,在欧美,每年有40万到80万医院内假单胞菌属多重耐药菌感染,而且迄今各大药厂在研发的抗生素无一对假单胞菌属多重耐药菌有效。

耐药菌在密集居住的地方比如军营内已经很常见,美军在阿富汗战争和伊拉克战争的伤员中半数的伤口感染为耐药菌感染。

近年来耐药菌的问题越来越严重,而且其源头基本上和医院有关,是不是和当年的产褥热一样,是一种和现代医学发展相关的疾病?还是现代医学发展过程中出现的问题或失误?

产褥热是因为神舍设产房而引起的,耐药菌也是因为有医院这种高浓度、高频率、多种抗生素、多种细菌的环境所催发的,但这两者有本质的不同。

神舍产褥热是因为微生物学还没有出现,不知道细菌感染是何物,如果在微生物学诞生后,卫生消毒概念建立了,产褥热就会得到控制。在耐药菌上,医院只是提供了一个场所,根子在抗生素上。抗生素一旦上市,就很难严格地科学使用,大量地低剂量使用和没有使用完一个疗程是耐药菌出现的原因,当然如果没有医院这个场所,耐药菌不会扩散。今日社会,医院是必不可少的,不可能因为催生耐药菌而关闭医院。

更重要的是,无论抗生素还是医院,都是客观因素,在耐药菌的问题上主观因素起关键作用,这个主观因素就是细菌本身。人们习惯把耐药菌的出现归罪于医生和医院,或者患者本身,其实真正的罪魁祸首是细菌自己。

微生物占地球生命总数的60%,如果不计算植物的话,要占到90%,可以说这个世界是微生物的。从这个角度出发,在与微生物的战争中,人类处于先天性的劣势。人类只是在形状和重量上占绝对优势,如果按数量算的话,细菌和人类的比例是1亿比1。我们每个人要面对上亿个细菌,当然其中一部分是我们的朋友,但不是朋友的还有几千万,我们很难对付。

经过几万年的繁衍,世界各地的人类有很大的区别,但这种区别从进化的角度是很轻微的,这是因为人类是高级生物,其特点之一是基因稳定。人类按科学分类是:动物界〉脊索动物门〉哺乳纲〉灵长目〉人科〉人属〉智人,这种动物只能和同种动物进行基因交换,也就是说地球上的任何一对男女所生下来的后代都还是人类,这种基因交换不会生出妖怪来。但是细菌则不然,细菌不仅能在同种之间进行基因交换,还能在同属之间、同科之间、同目之间和同门之间进行基因交换,也就说说天下细菌之间都能够进行交换。

我们把细菌统统叫做细菌,其实它们之间的区别非常大,在基因水平差异很大。让我们看看如果要达到细菌这种基因交换水平,人类会和什么动物进行基因交换?

在同属之间是不可能了,因为其他种都灭绝了。在同科之间,有猩猩。在非洲存在着人和猩猩之间的性交,但半人半猩猩只是神话传说。假设真有,也就是个人猿泰山,力气大点。在同目之间,是人与猴,假如能生出半人半猴来,或许能有几分孙悟空的本领。在纲之间,可选择的就多多了。我们可以和熊交换基因,变得很巨人,或者和老虎交换基因,成了真正的霸王,要不干脆和鲸鱼交换基因,变成水陆两栖动物,如果想提高生存能力的话,可以和鼠类交换基因。在门之间就非常恐怖了,海里游的地上走的爬的,诸多基因可供交换,其威力想起来都可怖。

但是,人类做不到这一点,而细菌能够做到这一点,因此从基因库的角度,人类能够动用的资源和细菌能够动用的资源相比贫乏到了极点,好似蚍蜉撼树。细菌获得耐药性基因的机会恐怕要比人类多上亿倍。

即便有资源可以交换,比如说人类之间存在着一些抗菌基因,人类之间的交换频率也比细菌低的多。人类的基因交换只能靠生殖来实现,孩子从父母处各获得50%的基因。但细菌可以不靠繁殖就能实现基因交换。

总有人认为人可能和细菌一样靠适者生存来获得抗病的基因突变,这种从达尔文的进化论而来的观点很深入人心,从环境和食品污染,到耐药性细菌,人们都真心相信人类靠自己的基因突变,会度过难关。这种观点在细菌身上确实得到验证,细菌的耐药性在很大程度上是靠细菌的基因变异而产生的。

让我们看看细菌是怎样变异的。

细菌的繁殖周期是20分钟到30分钟,12小时内一个细菌能够变成多少个?690亿!

当然这么多细菌不可能都存活下来,但其基因变异的概率是一样的,大约是3%,这些基因变异是微生物这种低级生物在基因合成时出现的错误,其中大部分对细菌没有好处、或者对细菌有害,或者没有存在下来,或者不被人们注意,但其中很小比例的基因变异,大约0.5%对于细菌来说是有益变异,可以增强其生存和适应能力,这些基因变异有很多是耐药性基因变异。

比例虽然很低,但细菌繁殖周期太短,因为在12小时内,一个细菌就会导致2亿3000万基因变异,其中150万有可能对细菌的生存和适应有益,其中只要有少数几个存在下来,就有可能使得这种细菌获得某种耐药能力。

达尔文的适者生存适用于细菌这种繁殖奇快的生物,或者适用于上百万年的高等生物进化史。如果用之于人类的话,起码要花一百万年。一百万年前,人类的基因进化还没有完成,能够引进病毒等微生物的基因,这种情况在迄今100万年到10万年之间被终止了,因为人类已经完成了进化。人类是不是还有可能重新从微生物那里获取基因?有可能,但时间要以百万年计算,到了或者灭绝或者变异的时刻,也许最大的可能是灭绝。恐龙等远古高等动物就是例子。

细菌是一种很古老的生物,人类则是一种非常年轻的生物,在对环境的适应和生存能力上,人类比细菌差得远。人类最出色的是对环境的破坏能力,由于环境被严重破坏,进一步加速了细菌的基因变异。

很重要的一点,细菌的耐药性不是凭空产生的,而是一直存在的。抗生素来自微生物,是细菌的杀伤武器,那些产生抗生素的细菌天生具备对这种抗生素的耐药基因,否则先把自己杀死了。由于细菌之间的基因交换,这种耐药基因在细菌之间传播,加上抗生素的筛选效果,导致很多种细菌获得耐药能力。比如氨基糖苷类抗生素,原来只有其来源放线菌类具备耐药能力,但近年来发现质粒将这种耐药基因从放线菌类传给其他菌类,比如假单胞菌属和正不对菌属。

在自然界中,抗生素是细菌用来在自己周围形成一个没有其他细菌的生存环境,为达到这样的目的,抗生素的浓度很低,这也是青霉素的提纯一开始很困难的原因,因为细菌用不着产生高浓度的抗生素。那种低浓度对人类毫无用处,所以人类人为地制造出非常高浓度的抗生素,给细菌界造成极大的生存压力,迫使它们不得不变异。

耐药性是细菌的生存招数,对于人类来说,办法是继续寻找更好的药物,在没有新型抗菌药物出现之前,只能靠多研制抗生素,超过耐药性细菌成气候的速度。但是近年来,抗生素的研制热温度已降,不仅没有新抗生素上市的速度很慢,在研制中的抗生素也越来越少,成了一个很难在短期内改变的新型抗生素缺乏的趋势。

1983年到1987年之间,有16种新抗生素获得FDA批准,20年后,2003年到2007年之间,FDA只批准了6种。和1983年相比,新抗生素上市量少了75%。与此同时,制药业对于研发的投入大大增加,其他类药物的研制多呈上升趋势,唯独抗生素呈萎缩势头,在研发阶段的新抗生素总数和研制中的壮阳药总数相等,而且一些药厂已经退出这个领域。

抗生素的研发一开始使用的是常规药物筛选方法。上世纪90年代,新型药物研发方法被引入,走药物设计的道路,但并没有成功,这是因为对细菌的基础知识了解得还很不够。

分子生物学技术兴起之后,制药业认为可以走现代化药物研究的道路。1995年B型嗜血流感杆菌(Haemophilus Influenzae)全序列基因测序完成,接下来就可以针对这种细菌的研究抗生素了。从1995年到2001年,葛兰素史克公司为此进行了现代化抗生素研究。他们针对B型嗜血流感杆菌300多个潜在的基因,组织了67个研发小组进行攻关,每个研发小组最后耗资将近1百万美元。6000多万美元投入后,其中16个小组发现抗生素有可能奏效的基因。再经过筛查,发现其中只有5个基因和杆菌繁殖有关,不幸的是,无法设计出针对这5个基因的药物。于是花了几千万美元和7年时间,一无所获。之后,葛兰素史克公司重新回到传统的药物筛选上,用了五年时间,就发现了6种抗生素。这个例子说明抗生素研究很难走现代化药物研究的道路,因此新抗生素问世的速度很难提高。

现代化药物研究在微生物药物中最成功的例子是抗艾滋病毒药物,各种新药层出不穷,其安全和效果都有保证,其作用机理也分好几类,解决了HIV耐药的问题。这是因为一来在HIV基础研究上投入巨大,所下的本钱前所未有,对HIV的分子序列和结构功能、对HIV的自然史了解得非常透彻,因此才能设计出有效的药物。目前还没有一种细菌让人类下这么大本钱。二来HIV相对来说结构简单,而细菌的结构就复杂多了。其三是抗HIV药物和那些治疗慢性病的药物的效益好,这些药物都要长期吃,而抗生素通常只用一个疗程,从效益出发,开发抗生素不如开发治疗HIV感染或者治疗慢性病的药物。这些原因导致抗生素的开发越来越萧条。

现代药监对药物的安全性、有效性和剂量控制得越来越严格,导致药物开发成本上升。尤其是三期临床,要花一亿美金。严格的药物临床试验,使得药物从实验室到临床应用的比例达到10000:1,导致一个新药从研制到上市的成本达到10亿美元,而抗生素的投资回收慢,药厂研发的动力不足。各大药厂在研发上的投入一直在增加,只是在抗生素上的投资减少。

药物研究和基础研究不同,不可能靠官方研究基金,搞什么攻关项目。中国的众多药物立项攻关就这样打了水漂了。药物研究风险很大,大多数以失败告终,而且现代化药物研究是一项大团队工程,只能靠药厂来进行,因为其药物利润中包括了研制成本。美国FDA批准上市的上百种抗生素中没有一种是靠政府投资的。青霉素是政府支持其上市,并不是研制。制药业利润确实很高,可是他们承担的风险也很大。911之后美国政府拨款搞生物盾牌计划,几十亿美元的合同给了药厂,并没有取得什么可自豪的成就,正说明政府资助的模式行不通。

在药物方面包括抗生素都涉及到一个问题,就是社会和大众对药厂的态度。一是认为药厂为了谋取暴利而不折手段。大型药厂当然是要赚钱的,但不可能到不择手段的程度,否则在监管比较严格的今天也不可能生存下来。当然中国的药厂特别是生产中成药的药厂另当别论,这不是药厂的问题,而是中国的药品监管的问题。

二是认为药价是导致医疗费用高的原因。在美国,药物费用只占医疗费用的10%。哪怕把药价消减一半,也只能降低5%的医疗费用,而且会导致严重的后果。欧洲就是这么做的,导致40万欧洲培养的医学生来到美国,严重影响了欧洲的医疗质量。在中国,药物费用占得比例很大,但这不是因为药价高,而是医院为了效益让医生多开药而造成的,控制药价并不能解决药物费用高的问题。

三是有关药厂的阴谋论,这种脑残或者别有用心的东西更不值得讨论了。

耐药菌的问题,是一个很复杂的问题。不全是药厂的原因,也不能全赖医院和医生,更不能责怪病人,从根本上来说,这是人类与细菌战争的一个必须的阶段,只不过由于人类对细菌耐药性的认识不足而加速了这个阶段的到来。解决这个问题也是一朝一夕的事情,当务之急是让全社会掌握耐药性细菌的相关知识并采取必要的措施。尤其是抗生素滥用非常严重的中国,无论是医生还是普通民众,都要有一个观念上的彻底改变。

对于个人来说,面对耐药性细菌越来越严重的现实,怎么办?

首先要避免不必要的抗生素治疗,在感冒等病毒性感染的时候,不要进行抗生素治疗。抗生素对于病毒性感染毫无用处,也不存在预防细菌性继发感染的道理。如果医生要求进行抗生素治疗,要坚定地拒绝。抗生素只有在存在明确的细菌性感染的时候才用,否则不用。这样的话不管耐药性细菌的流行如何严重,我们的个体状态有可能好一点,如果更多的人这样做了,对减缓耐药性细菌的流行会大有帮助。

其次要认真地勤洗手,洗手是一项最有效的预防微生物感染的措施,虽然不能达到100%的预防,但能够达到50%。不仅要洗手,而且在洗澡的时候要用肥皂将全身洗干净,因为MRSA会生活在我们身上。家里也要注意清洁,床单被褥要经常清洗。有这样一个干净的环境和个人卫生习惯,会大大减少接触耐药性细菌的机会。

之三要远离医院,耐药性细菌最严重的地方是医院,去的次数多被感染的机会就多,大部分耐药性细菌感染的病人是在医院被感染的。小病不要去医院,中国人得了感冒就爱往医院跑,增加了很多被耐药性细菌感染的机会。注意培养良好的生活习惯,这样就会少得病,也就会少进医院。每个人都不可能永远不进医院,如果去医院的话,要注意洗手,把待在医院的时间减少到最小限度。如果住院治疗的话,要争取尽快出院。这一点和大众的观点正好相反,人们希望在医院待得越久越好,这样就会大大增加成为耐药性细菌感染患者的机会,要争取在家康复。

耐药性细菌在不远的未来会成为人类面临的严峻的挑战,对于我们个人来说,只能从现在开始,做好独善其身的准备。

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